Анализ на концентрацию препарата в крови

Анализ на концентрацию препарата в крови

Исследование лекарственный мониторинг направлено на определение концентрации в сыворотке крови препарата Эверолимус (Сертикан). На основании полученных результатов повышают эффективность, и снижают вероятность наступления побочных эффектов при терапии.

Эверолимус способствует профилактике отторжения органов, клинического мониторинга недостаточно, поскольку для каждого пациента проявления отторжения трансплантата индивидуальны и неспецифические.

Данные терапевтичекого лекарственного мониторинга дают дополнительную информацию об эффективности и безопасности применения Сертикан. Терапевтический лекарственный мониторинг проводят в любом месте и в любое время забором крови натощак.

Анализ показывает, приносит ли Эверолимус терапевтическую пользу пациенту. Необходим для назначения и выбора дозировки препарата для комбинации с Циклоспорином и кортикостероидами.

Для некоторых пациентов трансплантация единственный вариант продолжить жизнь. Иммуносупрессивная терапия прапаратом Эверолимус (Сертикан) позволяет сократить частоту осложнений после пересадки почки или сердца в течении первых 6 месяцев. Эверолимус (Сертикан) назначают пациентам для профилактики острых и хронических отторжений.

Исследование назначают сразу после пересадки органа. Мониторинг проводят регулярно с определенным интервалом (5 дней). Оценку концентрации проводят приблизительно через 2 недели если:

  • начато лечение;
  • изменили дозу;
  • назначили дополнительные препараты.

Рекомендуемый терапевтический диапазон для Эверолимус является концентрация от 3 до 8 нг/мл, а концентрации выше 3 нг/мл связана с уменьшением числа случаев отторжения, концентрации > 8 нг /мл связана с повышенной токсичностью препарата. Методом хроматографии определяют концентрацию Эверолимуса (Сертикана).

Необходимость терапевтического лекарственного мониторинга в том, чтобы максимизировать соотношение эффективность/токсичность.

Эверолимус назначают для сохранения функции почек и сердца, для лечения пациентов со злокачественной опухолью. Интенсивный мониторинг рекомендуется после изменений дозы, особенно для острого отторжения и протеинурии.

Подбор терапевтической дозы основан на определении базальной концентрации препарата до приема очередной дозы Эверолимуса. Положительный результат в пределах от 3 нг/мл до 8 нг/мл.

Концентрация ниже 3 нг/мл рассматривают, как угрозу для отторжения трансплантированных органов. Проводят корректировку дозы с последующим мониторингом.

уточнение по анализу Вопрос: Комплекс ПРЦ-исследований «Безопасный секс» — что входит в данный анализ?

Ответ: Здравствуйте! Комплексная ПЦР диагностика ИППП «Безопасный секс»: HSV-1 — герпес 1-го типа, HSV-2 — герпес 2-го типа, CMV — цитомегаловирус, Ch.trach. — хламидия трахоматис, Myc.gen. — микоплазма гениталиум, Myc.hom. — микоплазма хоминис, Ureap.ureal./parvum — ураеплазма уреалитикум и парвум, N.gon. — гонорея Tr.vag. — трихоманада, Gardnerella vag. гарднерелла, Candida alb. — кандида).

Можно ли сделать анализы крови и мочи в лаборатории в Адлере Вопрос: Доктор назначила ребенку: 1. Анализ крови на органические и аминокислоты методом тандемной масспектрометрии 2. Анализ мочи на органические и аминокислоты методом газовой спектрометрии (разовая порция). Мы можем сделать такие анализы в вашей лаборатории в Адлере? стоимость и сроки, а так же как подготовиться к анализу написшите, пожалуйста.

Ответ: Здравствуйте! Да, Вы можете сдать кровь и мочу на исследование в Адлере. Комплексное определение концентрации ненасыщенных жирных кислот семейства Омега-6 в крови методом тандемной масс-спектрометрии — 8250 руб. Срок выполнения до 10 рабочих дней. Комплексное определение концентрации на аминокислоты в крови (32 показателя) — 8140 руб., 10 р.дней., Комплексное определение содержания органических кислот в моче — 5000 руб., 10 р. дней. Сдавать утром после 8 часового ночного голодания.

источник

Эверолимус (лекарственный мониторинг) – лабораторный тест определения концентрации лекарственного препарата эверолимуса в крови.

Everolimus (EVR, Afinitor, Zortress) Therapeutic Drug Monitoring (TDM, Drug Monitoring).

Высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией.

Нг/мл (нанограмм на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Эверолимус – это лекарственный препарат, относящийся к группе ингибиторов пролиферативного сигнала (ингибиторов mTOR). Он является иммунодепрессантом и подавляет активацию Т-клеточного звена иммунной системы. На поверхности Т-лимфоцитов находятся специфические рецепторы к так называемым факторам роста – интерлейкинам. Связывание интерлейкинов со своими рецепторами, опосредованное наличием в организме чужеродного антигена, запускает внутри Т-клеток цепь молекулярных взаимодействий, называемую внутриклеточным сигнальным путем, который в норме приводит к пролиферации (то есть размножению) Т-лимфоцитов. Эверолимус блокирует один из этапов внутриклеточной передачи сигнала за счет взаимодействия с молекулой mTOR, что приводит к остановке деления клеток.

Эверолимус применяется в целях профилактики отторжения пересаженных органов после трансплантации сердца и почки, а также для лечения некоторых онкологических заболеваний (рак почки). В будущем возможно расширение показаний для применения этого препарата при появлении новой достоверной информации о его клинической эффективности.

Данный препарат относится к лекарственным веществам с узким терапевтическим диапазоном. Это значит, что разница между минимально эффективной его концентрацией в крови, ниже которой велика вероятность развития отторжения трансплантированного органа, и максимально допустимой, выше которой резко возрастает риск токсических явлений, весьма небольшая. Кроме того, концентрация эверолимуса в крови зависит также от сопутствующего приема других лекарственных средств, имеющих общие с ним метаболические пути. В целях подбора адекватной суточной дозы и режима приема препарата для достижения максимального лечебного эффекта при минимальных токсических применяется терапевтический лекарственный мониторинг – динамическое измерение концентрации лекарственного вещества в крови.

Для чего используется исследование?

  • Для определения оптимального режима дозирования препарата, контроля эффективности и токсичности терапии, своевременного выявления значимых лекарственных взаимодействий.

Когда назначается исследование?

При начале терапии эверолимусом после трансплантации органов и в дальнейшем в течение определенного времени для выявления индивидуальных особенностей метаболизма, способных потребовать изменение режима дозирования.

При подозрении на развитие побочных эффектов препарата, а также при недостаточной эффективности, для своевременной коррекции дозы.

При изменении режима дозирования препарата.

Важно контролировать концентрацию препарата также при переходе с одной лекарственной формы на другую: концентрация эверолимуса при приеме диспергируемых таблеток может быть ниже, чем при приеме обычных таблеток.

При совместном применении, а также после отмены лекарственных препаратов, имеющих общие с эверолимусом метаболические пути и способных посредством этого изменять скорость его метаболизма и, как следствие, концентрацию в крови.

Референсные значения: 2,7 — 8 нг/мл.

Рекомендуемая целевая концентрация эверолимуса у реципиентов трансплантата сердца и почки при применении в составе схем иммуносупрессивной терапии в комбинации с другими препаратами – ингибиторами кальциневрина или глюкокортикостероидами (при измерении хроматографическим методом) составляет от 3 до 8 нг/мл.

При использовании эверолимуса в качестве монотерапии допустимый терапевтический диапазон концентраций – 6 — 10 нг/мл.

Соответственно, при нецелевой концентрации препарата в крови лечащим врачом проводится коррекция в сторону увеличения или уменьшения дозировки.

  • Результаты, получаемые с использованием различных лабораторных методик, не взаимозаменяемы и не могут сравниваться между собой. Поэтому рекомендуется проводить мониторинг концентрации эверолимуса в крови с использованием одного метода лабораторной диагностики и применением единой диагностической системы.
  • При совместном применении эверолимуса с ингибиторами кальциневрина (циклоспорин, такролимус) снижение дозы одного из них приводит к снижению концентрации в крови другого и, соответственно, требует коррекции дозы по результатам лекарственного мониторинга.
  • В метаболизме многих иммунодепрессантов, в том числе и эверолимуса, ключевую роль играет ферментная система цитохрома CYP3A4 и гастроинтестинальный гликопротеин Р. Поэтому лекарственные средства, изменяющие активность цитохрома и Р-гликопротеина, могут приводить к повышению или снижению концентрации эверолимуса в крови. Ингибиторы цитохрома CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови. К ним относятся противогрибковые препараты группы азолов (флуконазол, вориконазол, кетоконазол), макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин), дилтиазем, верапамил. Напротив, индукторы цитохрома (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) повышают метаболизм эверолимуса и, соответственно, снижают его концентрацию в крови.

Кто назначает исследование?

Трансплантолог, кардиохирург, хирург, уролог, кардиолог, нефролог, терапевт, врач общей практики.

«Therapeutic Drug Monitoring of Everolimus: A Consensus Report» Shipkova, Maria MD; Hesselink, Dennis A. MD, PhD; Holt, David W. DSc(Med); Billaud, Eliane M. PharmD, PhD; van Gelder, Teun MD, PhD; Kunicki, Paweł K. PhD; Brunet, Mercè PhD; Budde, Klemens MD; Barten, Markus J. MD; De Simone, Paolo MD, PhD; Wieland, Eberhard MD; López, Olga Millán PhD; Masuda, Satohiro PhD; Seger, Christoph PhD; Picard, Nicolas PharmD, PhD; Oellerich, Michael MD; Langman, Loralie J. PhD; Wallemacq, Pierre PhD; Morris, Raymond G. PhD; Thompson, Carol BSMT, MBA; Marquet, Pierre MD, PhD, Therapeutic Drug Monitoring: April 2016 — Volume 38 — Issue 2 — p 143–169.

«Clinical Pharmacokinetics of Everolimus» Gabriele I. Kirchner, Ivo Meier-Wiedenbach, Michael P. Manns, Clinical Pharmacokinetics, February 2004, Volume 43, Issue 2, pp 83–95.

Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 883-884.

«Лекарственный мониторинг и взаимозаменяемость оригинальных и генерических иммунодепрессантов с узким терапевтическим индексом» Национальные клинические рекомендации. Утверждены решением Координационного совета ОООТ «Российское трансплантологическое общество» 30 мая 2014 года.

«Трансплантация почки» Национальные клинические рекомендации. Утверждены решением Координационного совета ОООТ «Российское трансплантологическое общество» 29 ноября 2013 года.

источник

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

Таблетки диспергируемые 0.1 и 0.25 мг.

Таблетки 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг и 1 мг

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Сертикан ®

МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАЗВАНИЕ (МНН): эверолимус

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: таблетки
таблетки диспергируемые

СОСТАВ:
1 таблетка содержит: активное вещество — эверолимус 0.25 мг, 0.5 мг, 0.75 мг или 1 мг; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кросповидон, лактоза безводная.

1 таблетка диспергируемая содержит: активное вещество — эверолимус 0.1 мг или 0.25 мг; вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, кросповидон, лактоза безводная.

ОПИСАНИЕ:
Таблетки 0.25 мг: круглые плоские от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне маркировано «С», на другой — «NVR».
Таблетки 0.5 мг: круглые плоские от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне маркировано «СН», на другой — «NVR».
Таблетки 0.75 мг: круглые плоские от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне маркировано «CL», на другой — «NVR».
Таблетки 1 мг: круглые плоские от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне маркировано «CU», на другой — «NVR».
Таблетки диспергируемые 0.1 мг: круглые плоские от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне маркировано «I», на другой -«NVR».
Таблетки диспергируемые 0.25 мг: круглые плоские от белого до желтоватого цвета таблетки со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне маркировано «JO», на другой — «NVR».

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА: иммунодепрессивное средство

АТХ код: L04АА18

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
Активное вещество препарата Сертикан — эверолимус — является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии Gi клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP — это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Фармакокинетика

Всасывание
После приема внутрь максимальная концентрация (Сmах) достигается через 1 -2 часа. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с обычной таблеткой составляет 0.90 (90% CI 0.76-1.07).

Влияние пищи: Сmах и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно при приеме таблетированной лекарственной формы с очень жирной пищей. Чтобы свести к минимуму вариабельность, Сертикан следует принимать или только с пищей или только без нее.

Распределение
Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Объем распределения в конечной фазе (Vz/F) у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342 ± 107 л.

Метаболизм
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

Выведение
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии
Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4 день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Ттах составляет 1-2 часа. При дозах 0.75 мг и 1.5 мг 2 раза в сутки средние значения Сmах составляют 11.1 ± 4.6 и 20.3 ± 8.0 нг/мл, средние значения AUC -75 ± 31 и 131 ± 59 нг»ч/мл, соответственно. При дозах 0.75 мг и 1.5 мг 2 раза в сутки Со эверолимуса в крови составляют в среднем 4.1 ± 2.1 и 7.1 ± 4.6 нг/мл, соответственно (Со -базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. Со в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0.86 и 0.94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс (CL/F) составляет 8.8 л/ч (разброс составляет 27 %), центральный объем распределения (Vc/F) составляет 110 л (разброс составляет 36 %). Период полувыведения составляет 28 ± 7 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Нарушения функции печени
У 8 пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В Child-Pugh) AUC эверолимуса увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с 8 здоровыми добровольцами. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время было > 1,3 INR (пролонгация > 4 секунд) и/или концентрация альбумина составляла Нарушения функции почек
Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11 -107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Педиатрия
Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2 ± 3.0 л/ч/м , период полувыведения — 30 ± 11 ч. Девятнадцать de novo пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали Сертикан в форме таблеток диспергируемых в дозе 0.8 мг/м (максимально -1.5 мг) 2 раза в сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87 ± 27 нг-ч/мл, которая соответствовала таковой у взрослых, получающих 0.75 мг 2 раза в сутки. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла 4.4 ± 1.7 нг/мл.

Взрослые пациенты
У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33 % в год. Корректировки дозы не требуется.

Пациенты негроидной расы
На основании анализа фармакокинетики популяции общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы, в среднем на 20 %.

Влияние экспозиции на эффективность
У реципиентов почки и сердца в течение 6 месяцев после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Трансплантация почки
С (нг/мл) 9 /л) 10% 9% 7% 14% 17%
Трансплантация сердца
С (нг/мл) 9 /л) 5% 5% 6% 8% 9%
  • Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.
  • Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ
Эверолимус не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.

Сертикан не следует применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение при беременности и в период лактации
Данные по применению Сертикана у беременных женщин отсутствуют. В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять Сертикан у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения Сертиканом и в течение 8 недель после окончания терапии. Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим Сертикан, не следует кормить грудью.

Применение у детей
Данных по применению Сертикана у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов. Однако, имеются ограниченные данные о применении Сертикана в педиатрии при трансплантации почки.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ
Препарат принимают внутрь.

Взрослые
Как правило, рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0.75 мг 2 раза в сутки, препарат следует начать применять как можно скорее после трансплантации. Суточную дозу Сертикана всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Сертикан принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования Сертикана с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.

Представители негроидной расы
Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза Сертикана для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.

Пациенты пожилого возраста (>65 лет)
Клинический опыт применения Сертикана у пациентов в возрасте >65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте >65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.

Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pough класс А или В) дозу Сертикана следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин >34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), альбумин 1.3 (пролонгация протромбинового времени >4 секунд).
Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pough класс С) эверолимус не изучался.

Терапевтический мониторинг
Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было выяснено, что у пациентов с Со > 3,0 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с Со Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена. Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток. Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования Сертикана, основываясь на значениях С эверолимуса, определяемых более чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (СРекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с сертиканом у пациентов после трансплантации почки
Сертикан не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у пациентов после почечной трансплантации, получавших Сертикан, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать через 1 месяц после трансплантации. На основании данных, полученных в ходе клинического исследования, рекомендуемые диапазоны концентраций циклоспорина (концентрацию циклоспорина в крови определяли через 2 часа после приема дозы) определены в протоколе этого исследования следующим образом: 0-4 неделя — 1000-1400 нг/мл; 5-8 неделя — 700-900 нг/мл; 9-12 неделя — 550-650 нг/мл; 13-52 неделя — 350-450 нг/мл. В этом исследовании значения базальных концентраций (С) циклоспорина составляли (нг/мл): месяц 1 — 239±114; месяц 3 — 131±85; месяц 6 — 82±60; месяц 12 — 61±28.

Очень важно, чтобы в раннем периоде после трансплантации концентрации эверолимуса и циклоспорина не уменьшались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта.

До снижения дозы циклоспорина следует удостовериться, что значение равновесной С эверолимуса составляет > 3 нг/мл.

Существуют ограниченные данные относительно дозирования Сертикана при концентрациях циклоспорина С0 Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с сертиканом у пациентов после трансплантации сердца
Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение клиренса креатинина составляет 0) циклоспорина составляли(нг/мл): месяц 1 — 200-350; месяц 2 — 150-250, месяц 3-4 — 100-200; месяц 5-6 — 75-150; месяц 7-12 — 50-100.

До снижения дозы циклоспорина следует удостовериться, что значение равновесной С эверолимуса составляет >3 нг/мл.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные относительно дозирования Сертикана при С циклоспорина 50-100 нг/мл — после 12 месяцев.

Инструкции по применению препарата в форме таблеток
Таблетки следует принимать целиком, не дробить перед использованием; запивать стаканом воды.

Инструкции по применению препарата в форме таблеток диспергируемых
Пациентам, которые не могут глотать таблетки, назначают Сертикан в форме таблеток диспергируемых, из которых готовят дисперсию (мелкие твердые частицы в воде).

Прием с помощью перорального шприца объемом 10 мл
Поместите диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество Сертикана, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1.25 мг. Добавьте воды до отметки 5 мл. Подождите 90 сек, при этом слегка встряхивая шприц. После образования дисперсии введите содержимое шприца прямо в рот. Ополосните шприц, набрав 5 мл воды, и введите содержимое в рот. После этого следует выпить 10-100 мл воды.

Прием из пластмассовой чашки
Поместите диспергируемые таблетки Сертикана в пластмассовую чашку, в которой находится приблизительно 25 мл воды. Максимальное количество Сертикана, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1.5 мг. Оставьте чашку примерно на 2 минуты, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтайте содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Сразу ополосните чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпейте содержимое.

Введение через носо-желудочный зонд
Поместите диспергируемые таблетки Сертикана в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождите 90 сек, слегка вращая стакан. Наберите дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 сек) введите через носо-желудочный зонд. Ополосните стакан (и шприц) 3 раза, набирая по 5 мл воды, и введите через зонд. После этого промойте зонд 10 мл воды. После введения Сертикана носо-желудочный зонд следует зажать минимум на 30 мин.
Если циклоспорин в форме микроэмульсии также вводят через носо-желудочный зонд, это необходимо производить до введения Сертикана. Не следует смешивать эти два препарата.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ
Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе трех клинических исследований (объединенные данные от 1199 пациентов). В этих трех рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, мультицентровых клинических исследованиях (2 исследования у пациентов с трансплантацией почки de novo и 1 исследование у пациентов с трансплантацией сердца de novo), в которых Сертикан применяли в дозе или 1.5 мг или 3.0 мг/сут в течение, по крайней мере, 12 месяцев в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Также данные о частоте возникновения нежелательных реакций получены в двух открытых исследованиях, в которых изучали эффективность и безопасность применения Сертикана в дозе 1.5 мг/сут и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином в сниженной дозе у пациентов с пересадкой почки de novo.

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10); часто (>1/100, 1/1000, 1/10 000, Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением Сертикана, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца).

Инфекционные заболевания: часто — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда — раневая инфекция.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — лейкопения 1 ; часто — тромбоцитопения 1 , анемия 1 , коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда — гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда — гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Нарушения метаболизма: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия.

Со стороны сосудистой системы: часто повышение артериального давления, лимфоцеле 2 , венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто — пневмония; иногда — интерстициальная болезнь легких; иногда — легочный альвеолярный протеиноз.

Со пищеварительной системы: часто — боли в животе, диарея, тошнота, панкреатит, рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — ангионевротический отек 3 , акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда — сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы: иногда — миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительных путей: часто — инфекции мочевого тракта; иногда — некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Прочие: часто — отек, боль.

Ссылки:
1 — Был установлен дозозависимый эффект или данное явление наблюдалось значительно чаще у пациентов, получавших препарат в дозе 3 мг/сут
2 — При трансплантации почки
3 — преимущественно у пациентов, принимающих одновременно ингибиторы ангиотензин -превращающего фермента (АПФ)

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, лимфома или лимфопролиферативное заболевание развивались у 1.4% пациентов, получающих Сертикан (1.5 мг или 3.0 мг/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования кожи были зарегистрированы у 1.3% пациентов, другие типы малигнизации — у 1.2% пациентов.

Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В основных исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота нежелательных явлений была ниже при назначении уменьшенной дозы циклоспорина в форме микроэмульсии.

Профиль безопасности Сертикана в исследованиях при применении препарата вместе со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3 основных исследованиях, где назначалась стандартная доза циклоспорина. Однако при применении Сертикана вместе со сниженной дозой циклоспорина реже отмечалось повышение концентрации креатинина в плазме крови и наблюдались более низкое среднее значение и медиана концентрации креатинина в плазме, чем в других исследованиях III фазы.

При применении m-TOR -ингибиторов, включая Сертикан, редко отмечалось поражение паренхимы легких, например воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии Сертиканом и/или назначения глюкокортикостероидов отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций.

ПЕРЕДОЗИРОВКА
В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После однократных доз 2000 мг/кг перорально не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений).

Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1.5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах вплоть до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих. мероприятий.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИЕ ВИДЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Эверолимус метаболизируется, главным образом, в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение Сертикана с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сертикана с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина. В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46% до 365%) и Сmах — на 82% (от 25% до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.

Клиническая значимость влияния Сертикана на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор CYP3A4)
У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина, при последующем применении Сертикана в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение Сmах на 58% и AUC — на 63%. Комбинированное применение Сертикана с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Р-гликопротеина)
Прием однократной дозы Сертикана с аторвастатином или правастатином здоровыми добровольцами клинически значимо не влиял на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, так же как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме.

Однако, эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует мониторировать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.

Другое возможное взаимодействие
Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов: эритромицин; блокаторы кальциевых каналов: верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы: нелфинавир, индинавир, ампренавир.

Индукторы CYP3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный), противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ: эфавиренц, невирапин).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения Сертикана.

Вакцинация
Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Сертиканом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ
Лечение Сертиканом должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и у которых имеется возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови. В клинических исследованиях Сертикан применяли одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и глюкокортикостероидами. Применение Сертикана в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами недостаточно изучено. Применение Сертикана у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено.

Не рекомендуется совместное применение Сертикана с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены. У пациентов, получающих терапию иммуносупрессивными средствами, включая Сертикан, повышается риск развития лимфом и других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Абсолютный риск связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.

Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно вызываемых оппортунистическими патогенами. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.

В клинических исследованиях Сертикана проводили профилактику развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carini), на протяжении 12 месяцев после трансплантации.

У больных с постоянно сохраняющейся клинической картиной пневмонии при неэффективности терапии антибиотиками и исключении инфекционных, неопластических и других, не связанных с применением лекарственных средств процессов, следует заподозрить интерстициальное поражение легких.

Профилактику развития цитомегаловирусной инфекции рекомендовали в течение 3 месяцев после трансплантации, особенно у пациентов с повышенным риском развития этой инфекции. Совместное применение Сертикана с циклоспорином в форме микроэмульсии у пациентов после трансплантации связывали с повышением содержания в сыворотке холестерина и триглицеридов, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов, получающих Сертикан, следует мониторировать с целью выявления гиперлипидемии и при необходимости проводить лечение гиполипидемическими средствами и назначать соответствующую корригирующую диету. Необходимо оценить соотношение риск/польза для пациентов, у которых выявлена гиперлипидемия до начала терапии иммуносупрессивными средствами, включая Сертикан. Также следует оценить соотношение риск/польза продолжения терапии Ссртиканом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидсмией.

Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными лекарственными средствами.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами
Исследования влияния Сертикана на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.

ФОРМА ВЫПУСКА
10 таблеток 0,25 мг, 0,5 мг, 0,75 мг или 1 мг в блистере. 5, 6, 10 или 25 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.
10 таблеток диспергируемых 0,1 мг или 0,25 мг в блистере. 5, 6, 10 или 25 блистеров с инструкцией по применению в картонной пачке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ
При температуре не выше 30°С; предохранять от воздействия влаги и света. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ
3 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК
По рецепту.

НОВАРТИС ФАРМА АГ, ПРОИЗВЕДЕНО НОВАРТИС ФАРМА ШТЕЙН АГ, ШВЕЙЦАРИЯ/ NOVARTIS PHARMA AG, MANUFACTURED BY NOVARTIS PHARMA STEIN AG, SWITZERLAND

АДРЕС:
ЛИХТШТРАССЕ 35, CH-4002 БАЗЕЛЬ, ШВЕЙЦАРИЯ/
LLCHTSTRASSE 35, CH-4002 BASEL, SWITZERLAND

ДОПОЛНИТЕЛЬНУЮ ИНФОРМАЦИЮ О ПРЕПАРАТЕ МОЖНО ПОЛУЧИТЬ ПО АДРЕСУ:
115035, Москва, Садовническая ул., 82/2

источник

Таблетки 1 табл.
активное вещество:
эверолимус (стабилизированный 0,2% бутилгидрокситолуолом) 5 мг
10 мг
вспомогательные вещества: лактоза безводная — 143,75/287,5 мг; кросповидон — 50/100 мг; гипромеллоза — 45/90 мг; лактозы моногидрат — 4,9/9,8 мг; магния стеарат — 1,25/2,5 мг; бутилгидрокситолуол — 0,1/0,2 мг

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 3, 6 и 9 блистеров.

Таблетки 5 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «5» на другой.

Таблетки 10 мг: продолговатые таблетки с фаской, от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с тиснением «NVR» на одной стороне и «UHE» на другой.

Активное вещество препарата Афинитор ® — эверолимус — является ингибитором передачи пролиферативного сигнала.

Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORC1 сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Комплекс mTORC1 является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части PI3K/AKT-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве раковых опухолей человека. Эверолимус проявляет свою активность за счет высокоаффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс FKBP12–эверолимус связывается с mTORC1, ингибируя его способность к передаче сигналов.

Сигнальная функция mTORC1 реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6(S6K1) и фактор элонгации эукариотных клеток — 4Е-связывающий белок (4Е-ВР). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORC1 нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных протеинов, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза в опухоли (например, сосудистого эндотелиального фактора роста — СЭФР).

Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении препарата выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4,9 мес. В течение 6 мес у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивали влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).

Cmax эверолимуса в крови после приема препарата внутрь в дозах от 5 до 70 мг (натощак или с небольшим количеством нежирной пищи) достигается через 1–2 ч. Cmax при приеме от 5 до 10 мг препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и Cmax препарата соответственно на 22 и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и Cmax на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.

Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связывание с белками плазмы крови равняется примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.

В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ , обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

После ежедневного или еженедельного приема эверолимуса величины AUC0–t были пропорциональны дозе препарата при его применении в дозах от 5 до 10 мг в день и от 5 до 70 мг в неделю. Стационарное (равновесное) состояние достигалось в пределах двух недель при ежедневном приеме эверолимуса. Cmax эверолимуса была пропорциональна дозе при использовании препарата в дозах от 5 до 10 мг в день или в неделю. При дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Cmax было менее чем пропорциональным дозе. Tmax в плазме крови составляло 1–2 ч. При ежедневном приеме эверолимуса по достижении равновесного состояния имелась достоверная корреляция между величиной AUC0–t и концентрацией препарата в крови перед приемом очередной дозы. T1/2 эверолимуса составляет около 30 ч.

Фармакокинетика у отдельных групп больных

Пациенты с нарушениями функции печени. Средняя величина AUC у больных с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по классификации Child-Pugh) была в два раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Имелась положительная корреляция между значением AUC с одной стороны и концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением ПВ с другой. Между величинами AUC и концентрацией альбумина в сыворотке крови обнаруживалась отрицательная корреляция. Влияние выраженных нарушений функции печени (класс С по классификации Child-Pugh) на фармакокинетику эверолимуса не изучали.

Пациенты с нарушениями функции почек. Существенного влияния величины клиренса креатинина (от 25 до 178 мл/мин) на клиренс (CL/F) эверолимуса не выявлено. Посттрансплатационные нарушения функции почек (клиренс креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у больных после трансплантации органов.

Пациенты в возрасте ≤18 лет. Применение препарата у детей и подростков с опухолями в возрасте до 18 лет ранее не изучалось.

Пациенты в возрасте ≥65лет. Существенного влияния возраста больных (от 27 до 85 лет) на клиренс эверолимуса (CL/F от 4,8 до 54,7 л/ч) после приема препарата внутрь не было выявлено.

Влияние расовой принадлежности. Клиренс эверолимуса (CL/F) после приема препарата внутрь у лиц европеоидной и монголоидной рас, больных раком, при сходной функции печени не различается.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у лиц негроидной расы после пересадки органов клиренс эверолимуса (CL/F) после приема внутрь был в среднем на 20% больше, чем у представителей европеоидной расы.

Влияние экспозиции на эффективность. Имелась некоторая корреляция между снижением фосфорилирования 4E-BP1 в ткани опухоли и средней Cmin эверолимуса в крови в стационарном (равновесном) состояния после ежедневного приема 5 или 10 мг препарата. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 очень чувствительно к ингибированию mTOR под влиянием эверолимуса. Подавление фосфорилирования фактора инициации трансляции elF-4G было полным при всех значениях Cmin эверолимуса, определяемых в крови при ежедневном приеме препарата в дозе 10 мг.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.

повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных компонентов препарата;

выраженные нарушения функции печени (класс С по классификации Child-Pugh) (отсутствие данных по эффективности и безопасности);

беременность и период кормления грудью;

детский возраст и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие данных по эффективности и переносимости).

Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами изофермента CYP3A4 или индукторами P-гликопротеина (Р-ГП-насоса).

С осторожностью: следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 или ингибиторами Р-ГП.

Афинитор ® не следует применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Поскольку при применении производных рапамицина, включая Афинитор ® , может замедляться процесс заживления ран, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам перед хирургическими вмешательствами.

При применении препарата наиболее частыми нежелательными явлениями (частота ≥10%) являлись стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, астения, диарея, анорексия, тошнота, воспаление слизистых оболочек, рвота, кашель, периферические отеки, инфекции, сухость кожи, кровотечения из носа, зуд и одышка. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3–4 степени тяжести (частота ≥2%) были: инфекции, стоматит, повышенная утомляемость и пневмонит.

При применении препарата частота отказа от терапии из-за развития НЯ составляла 6%. В клинических исследованиях большинство НЯ, развивавшихся в результате применения препарата и плацебо, имели 1-ю или 2-ю степень тяжести.

НЯ 3-й или 4-й степени тяжести были отмечены у 39% больных, принимавших Афинитор ® .

Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании Афинитора ® (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и в т.ч. отдельные сообщения.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — лимфоцитопения; анемия, тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — бессонница; иногда — потеря вкусовой чувствительности.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит, отек век.

Со стороны ССС : часто — артериальная гипертензия, иногда — застойная сердечная недостаточность.

Со стороны дыхательной системы: очень часто — кашель, пневмонит, носовое кровотечение, одышка; часто — кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — анорексия, стоматит, диарея, тошнота, рвота, изменения вкуса; часто — сухость во рту, боль в животе, дисфагия, диспепсия.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — сыпь, сухость кожи, зуд; часто — ладонно-подошвенный синдром, эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение мочевыделения в дневное время (1,8%).

Со стороны эндокринной системы: часто — обострение имеющегося сахарного диабета; иногда — впервые выявленный сахарный диабет.

Нарушения метаболизма: очень часто — повышение концентрации холестерина, триглицеридов, глюкозы, креатинина, повышение активности АСТ , АЛТ , снижение концентрации фосфора в крови; часто — повышение концентрации билирубина в крови.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость, астения, периферические отеки, присоединение вторичных инфекций; часто — обезвоживание, боль в груди; иногда — медленное заживление ран, повышение температуры тела, снижение массы тела.

Также отмечались единичные случаи кровотечений различной локализации 1-й степени тяжести.

При применении эверолимуса отмечались случаи развития гиперчувствительности, проявляющейся анафилактическими реакциями, одышкой, приливами крови к лицу, болью в груди или ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей и языка без или с нарушением дыхания).

В клинических исследованиях при применении препарата отмечалось развитие гипергликемии.

В клинических исследованиях при применении препарата отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая летальный исход. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии.

Эверолимус является субстратом CYP3A4 , а также субстратом и умеренно активным ингибитором P-гликопротеина (Р-ГП-насоса), обеспечивающего выделение из клеток многих лекарственных соединений. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, которые взаимодействуют с CYP3A4 и/или P-ГП.

In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора CYP3A4 и смешанного ингибитора CYP2D6 .

Препараты, которые могут повысить концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может повышаться при применении вместе с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP3A4 (уменьшение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (снижение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП (включая кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, ритонавир, атазанавир, саквинавир, дарунавир, индинавир, нелфинавир и другие препараты с подобной активностью).

Системная биодоступность эверолимуса существенно возрастала (увеличение Cmax и AUC препарата соответственно в 4,1 и 15,3 раз) у здоровых испытуемых при совместном введении эверолимуса с кетоконазолом, являющимся сильным ингибитором CYP3A4 и Р-ГП.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с умеренными ингибиторами CYP3A4 (включая эритромицин, верапамил, циклоспорин, флуконазол, дилтиазем, ампренавир, фосампренавир или апрепитант) или Р-ГП. При применении вместе с умеренными ингибиторами CYP3A4 или Р-ГП дозу Афинитора ® следует снизить.

Системная биодоступность препарата у здоровых испытуемых возрастала при одновременном применении с:

— эритромицином (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 2 и 4,4 раза);

— верапамилом (умеренно активный ингибитор CYP3A4 и Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса возрастали соответственно в 2,3 и 3,5 раза);

— циклоспорином (субстрат CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-ГП; Cmax и AUC эверолимуса увеличивались соответственно в 1,8 и 2,7 раза).

К другим умеренным ингибиторам CYP3A4 и Р-ГП, которые могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, относятся некоторые противогрибковые средства (например, флуконазол) и некоторые БКК (например, дилтиазем).

Препараты, которые могут снизить концентрацию эверолимуса в крови

Концентрация эверолимуса в крови может снижаться при применении вместе с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 (повышение метаболизма эверолимуса) или Р-ГП-насоса (увеличение выделения эверолимуса из клеток кишечника). Следует избегать одновременного применения эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП. При необходимости применения Афинитора ® вместе с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП (например, рифампицином или рифабутином) дозу препарата следует увеличить.

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию рифампицином (600 мг/сут в течение 8 дней), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса последнего и уменьшение Cmax на 58% и AUC — на 63%.

Другие сильные индукторы CYP3A4 также могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, Зверобой продырявленный; ГКС : например, дексаметазон, преднизон, преднизолон; некоторые противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ : эфавиренз, невирапин).

Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии

У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4 ) или правастатином (не является субстратом CYP3A4 ) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат CYP3A4 ) на клиренс эверолимуса.

In vitro эверолимус конкурентно ингибировал метаболизм субстрата CYP3A4 — циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата CYP2D6 — декстрометорфана. Средняя стационарная Cmax эверолимуса при приеме соединения внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12–36 раз ниже значений Ki соединения по ингибирующему действию in vitro на CYP3A4 и CYP2D6 . Поэтому влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно.

Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию

Следует избегать одновременного применения Афинитора ® с грейпфрутами, грейпфрутовым соком и другими продуктами, влияющими на активность цитохрома Р450 и Р-ГП.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Афинитором ® вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Внутрь. Афинитор ® следует принимать 1 раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после небольшого количества пищи, не содержащей жира. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Рекомендуемая доза Афинитора ® составляет 10 мг 1 раз в сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений следует снизить дозу Афинитора ® до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию препаратом.

При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП дозу Афинитора ® следует снизить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у больных, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП, дозу Афинитора ® необходимо уменьшить до 5 мг/сут через день.

При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП доза препарата может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы — 5 мг).

Предполагается, что при назначении Афинитора ® в дозе 20 мг одновременно с сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП не будет наблюдаться снижение AUC препарата (однако это не подтверждено клиническими данными). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП Афинитор ® следует назначать в дозе, в которой пациент принимал его до начала лечения сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП.

Пациенты в возрасте ≥65лет: коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек: коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени: у больных с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Child-Pugh) дозу Афинитора ® следует снизить до 5 мг в день.

О случаях передозировки препарата не сообщалось.

Лечение: в случае передозировки Афинитора ® необходимо обеспечить наблюдение за больным, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию. При однократном приеме препарата внутрь в дозах до 70 мг его переносимость была удовлетворительной.

Лечение Афинитором ® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Во время терапии Афинитором ® и как минимум в течение 2-х месяцев после следует использовать надежные способы контрацепции.

До начала лечения Афинитором ® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать функцию почек, включая измерения концентрации азота мочевины крови или содержания креатинина в сыворотке крови и проводить клинический анализ крови.

Неинфекционный пневмонит является класс-специфичным побочным эффектом производных рапамицина. При применении Афинитора ® также отмечались случаи развития неинфекционного пневмонита (включая интерстициальную болезнь легких). В ряде случаев наблюдались тяжелые формы заболевания (редко со смертельным исходом). Диагноз неинфекционного пневмонита следует предположить у больных при развитии таких неспецифических проявлений со стороны органов дыхания, как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, а также при исключении с помощью соответствующих диагностических исследований инфекционной, опухолевой и других причин таких проявлений. Больным следует сообщать лечащему врачу о появлении любых новых или усилении имеющихся респираторных симптомов. Пациенты, имеющие только рентгенологические признаки неинфекционного пневмонита (при отсутствии клинически значимых симптомов), могут продолжать лечение Афинитором ® без изменения дозы препарата. Если симптомы пневмонита выражены умеренно, необходимо рассмотреть вопрос о временной приостановке терапии до исчезновения симптомов. Для купирования симптомов могут быть использованы ГКС . Лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 5 мг/сут. При развитии выраженных симптомов неинфекционного пневмонита терапию Афинитором ® следует прекратить. В зависимости от конкретных клинических условий после излечения пневмонита терапия препаратом может быть возобновлена в дозе 5 мг/сут.

Афинитор ® обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию у больных бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, в особенности вызываемых условно-патогенными микроорганизмами. У больных, принимавших Афинитор ® , были описаны местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, а также грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, и вирусные инфекции, включая обострение вирусного гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (с развитием дыхательной или печеночной недостаточности) и иногда приводили к летальному исходу. Пациенты должны быть проинформированы о повышенном риске развития инфекций при применении Афинитора ® , быть внимательными к симптомам и признакам инфекций и при их появлении своевременно обращаться к врачу.

Пациентам с грибковыми инфекциями перед назначением Афинитора ® следует провести надлежащее лечение.

У больных, получавших лечение Афинитором ® , наблюдались изъязвления слизистой оболочки ротовой полости, стоматит и воспаление слизистой оболочки полости рта. В таких случаях рекомендуют местную терапию, однако следует избегать использования средств для полоскания полости рта, содержащих спирт или перекись водорода, поскольку их применение может ухудшить состояние. Противогрибковые средства следует использовать только в случае подтверждения грибковой инфекции.

До начала лечения Афинитором ® и периодически во время терапии препаратом следует контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови натощак. До начала лечения Афинитором ® следует обеспечить оптимальный контроль уровня глюкозы в крови.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Исследования влияния Афинитора ® на способность к вождению и работе с механизмами не проводились.

источник



Источник: art-mylife.ru


Добавить комментарий